秦属九江郡，汉初属豫章郡彭泽、枭阳二县，东汉建武二年（26年）全境属彭泽县（晋陶渊明为彭泽令时，治所在今湖口县江桥柳德昭村）。南朝宋设湖口戍，属彭泽县。五代南唐升元二年（938年）析彭泽县之彭泽乡及五柳乡之半置湖口县，以地处鄱阳湖口而得名，县治枭阳镇（今双钟镇西南），属奉化军【另有一说：南唐保大中（约950年）升湖口戍为湖口县）】。元隶江州路，明、清属九江府。
民国元年（1912年）湖口县属浔阳道。1926年属第三行政区。1935年属第五行政区（区治所浮梁）。1949年5月上旬，湖口县解放，属赣东北行政区鄱阳专区，同年8月属九江专区。1983年归九江市管辖。
1992年5月6日，撤销流泗乡，设立流泗镇（赣民字[1992]74号批复）。1994年3月12日，撤销马影乡、城山乡、武山乡，设立马影镇、城山镇、武山镇（赣民字[1994]42号批复）。
1997年，全县面积669.3平方千米，人口25.7万。辖5个镇、11个乡：双钟镇、流泗镇、马影镇、武山镇、城山镇、三里乡、凰村乡、张青乡、大垄乡、流芳乡、东庄乡、江桥乡、傅垄乡、文桥乡、舜德乡、屏峰乡。县政府驻双钟镇。
2000年根据第五次人口普查数据，全县总人口261031人；其中：双钟镇35681人、流泗镇29172人、马影镇23412人、武山镇13497人、城山镇11538人、大垅乡13471人、凰村乡17163人、张青乡18464人、三里乡15829人、文桥乡16623人、付垅乡14189人、江桥乡13806人、东庄乡11861人、舜德乡10645人、屏峰乡5756人、流芳乡9924人。
2001年12月25日，撤销三里乡，划归双钟镇；撤销东庄乡，划归城山镇；撤销屏峰乡，划归舜德乡；撤销江桥乡，划归文桥乡（赣民字[2001]601号批复）。
2002年底，湖口县面积669平方千米，人口26.9万人，其中非农业人口4.2万人。辖5个镇、7个乡，5个居委会、151个行政村。县政府驻双钟镇。
2003年底，全县总人口27.2万人，辖5镇7乡。2006年年末全县户籍人口276769人，其中非农业人口58430人，占21.1％。