夏、商为蒲姑国领地，周为齐国地。秦属厌次县。西汉高祖五年（前202）置阳信县。据《太平寰宇记》：“县在河曲之中。”据《武定府志》：“信水之阳也，钩盤河，径县境。至城南十里为信河。”按古为信水之名，且汉阳信故城，在今无棣县境，并无今县治，似有误。据《清史稿》：“县西南钧盘自惠民县入，迳红庙庄，一曰信河，县氏焉。”
1994年9月20日，撤销河流乡、翟王乡，设立河流镇、翟王镇。1994年12月29日，撤销流坡坞乡，设立流坡坞镇。
1997年，阳信县面积810.6平方千米，人口42万。辖6个镇、7个乡：阳信镇、温店镇、商店镇、河流镇、翟王镇、流坡坞镇、银高乡、劳店乡、水落坡乡、鹁鸽李乡、洋湖乡、雷家乡、小桑落墅乡。县政府驻阳信镇。
2000年第五次人口普查，阳信县总人口419591人，其中：阳信镇57750人，商店镇24420人，温店镇35954人，河流镇37710人，翟王镇37526人，流坡坞镇38340人，劳店乡40993人，雷家乡23364人，水落坡乡31398人，小桑乡20951人，银高乡21459人，洋湖乡27257人，鹁鸽李乡22469人。
截至2002年12月31日，阳信县辖6个镇、3个乡：阳信镇、温店镇、商店镇、流坡坞镇、翟王镇、河流镇、劳店乡、水落坡乡、洋湖乡。
2010年，撤销阳信镇，设立信城街道、金阳街道；撤销水落坡乡，设立水落坡镇。2011年，撤销劳店乡，设立劳店镇。至此，全县辖2个街道、7个镇、1个乡：信城街道、金阳街道、商店镇、温店镇、河流镇、翟王镇、流坡坞镇、水落坡镇、劳店镇、洋湖乡。县政府驻信城街道。