春秋时为萧国地。秦置萧县，以古萧国为名，治今龙城镇西北5千米三仙台附近，属泗水郡。隋开皇六年（586）改为龙城县，十八年（598）改为临沛县，隋大业初复名萧县，属徐州。金元光二年（1223）析置永堌县，治今永堌镇。元至元二年（1265）并萧县、永堌县入徐州。明万历五年（1577）因大水迁治于今址。清属徐州府。1949年4月属宿县专区，1952年属江苏省，1955年属宿县专区，1956年属蚌埠专区，1961年属宿县专区。
1997年，萧县面积1885平方千米，人口120万，辖18镇4乡：龙城镇、黄口镇、杨楼镇、阎集镇、新庄镇、刘套镇、马井镇、大屯镇、赵庄镇、杜楼镇、丁里镇、王寨镇、祖楼镇、永堌镇、白土镇、官桥镇、青龙集镇、张庄寨镇、圣泉乡、酒店乡、庄里乡、孙圩子乡。县政府驻龙城镇。
2000年第五次人口普查，全县总人口1196377人，其中（18个镇、5个乡）：龙城镇115565人，黄口镇80011人，杨楼镇69473人，闰集镇44509人，新庄镇66690人，刘套镇42491人，马井镇68720人，大屯镇59539人，赵庄镇60943人，杜楼镇62143人，丁里镇38630人，王寨镇66941人，祖楼镇39568人，青龙镇25003人，张庄寨镇68560人，永堌镇29564人，白土镇33237人，官桥镇19507人，圣泉乡64791人，酒店乡52025人，孙圩孜乡42132人，庄里乡25087人，石林乡21247人。
2004年底，萧县辖18个镇、5个乡：龙城镇、黄口镇、杨楼镇、闰集镇、新庄镇、刘套镇、马井镇、大屯镇、赵庄镇、杜楼镇、丁里镇、王寨镇、祖楼镇、青龙镇、张庄寨镇、永堌镇、白土镇、官桥镇、圣泉乡、酒店乡、孙圩孜乡、庄里乡、石林乡。