秦为泗水郡地。北周设泗州。因泗水得名。清康熙十九年（1680）原泗州城陷入洪泽湖，乾隆四十二年（1777）移治于虹县（今县地）。1912年废州改泗县。
1997年，泗县面积1787平方千米，人口73.8万，辖12镇7乡：泗城镇、黄圩镇、大庄镇、山头镇、刘圩镇、黑塔镇、屏山镇、草庙镇、长沟镇、墩集镇、丁湖镇、草沟镇、大杨乡、小梁乡、三湾乡、徐贺乡、瓦坊乡、瓦韩乡、大路口乡。县政府驻泗城镇。
2000年第五次人口普查，全县总人口805184人，其中：泗城镇56277人，墩集镇30642人，丁湖镇51870人，草沟镇52292人，长海镇43939人，黄圩镇58309人，大庄镇59305人，山头镇60258人，刘圩镇43990人，黑塔镇48354人，草庙镇23773人，屏山镇33491人，大路口乡41380人，瓦韩乡22437人，大杨乡38974人，瓦坊乡52540人，小粱乡26038人，徐贺乡25322人，三湾乡35993人。
2005年，三湾乡并入泗城镇，瓦韩乡并入草沟镇，徐贺乡并入屏山镇，小梁乡并入黑塔镇。（2004年批复）
2011年5月，泗县将草庙镇大刘、于圩二村委托给泗县经济开发区管理。区划调整后，草庙镇实际管辖4个村，经济开发区实际管辖8个村。