隋开皇初置清流县，为滁州治。明初省县入滁州，初属凤阳府，洪武二十二年（1389）为直隶州。1912年废州为滁县。
1983年撤销滁县，改设滁州市。1992年12月滁州地区改为滁州地级市，同时设琅琊区，为市政府驻地。因琅琊山而得名。
1997年，琅琊区面积125.9平方千米，人口19.5万，辖7个街道：东门街道、西门街道、南门街道、北门街道、琅琊街道、扬子街道、清流街道。市、区政府均驻琅琊西路。
2000年第五次人口普查，全区总人口246424人，其中：琅琊街道51512人，东门街道15413人，西门街道14353人，南门街道23416人，北门街道15965人，清流街道80801人，扬子街道32982人，风凰街道11982人。
2004年底，琅琊区辖8个街道。